2026 年 7 月 29 日，Google DeepMind 解散了開發(fā) AlphaFold 的原班團隊。過去一年，AlphaFold 論文的大部分作者被調往 Gemini、酶設計、基因組學和核聚變等項目；部分人轉入 Alphabet 旗下的 AI 制藥公司 Isomorphic Labs，約四分之一的正式員工作者已經(jīng)離職。一個月前，AlphaFold 2 的主要開發(fā)者、諾貝爾化學獎得主 John Jumper 也宣布離開工作了近 9 年的 DeepMind，加入 Anthropic。
解散的是圍繞單一任務建立的研究團隊，AlphaFold 項目沒有被關閉。DeepMind 的解釋是，公司正在改變過去 9 年以“重大挑戰(zhàn)”為中心的科研組織方式，轉而開發(fā)基于 Gemini、能夠輔助科學家乃至自動執(zhí)行部分科研流程的通用系統(tǒng)。
(資料圖)
但這次調整仍然為 AlphaFold 的一段歷史劃出了界線。2020 年，AlphaFold 2 在蛋白質結構預測上取得壓倒性領先；2024 年，Jumper 與 DeepMind 聯(lián)合創(chuàng)始人 Demis Hassabis 因此分享諾貝爾化學獎。此后發(fā)布的 AlphaFold 3 拓寬了模型能夠處理的分子類型，卻沒有再次帶來同等幅度的躍遷。
牛津大學生物化學講師、AlphaFold 2 論文審稿人之一 Carlos Outeiral 在 8 月 5 日發(fā)表的一篇文章中提出，AlphaFold 系列發(fā)展放緩，主要原因并非團隊規(guī)模、算力或一般意義上的數(shù)據(jù)不足，而是支撐其成功的核心方法正在接近邊界。
（來源：Carlos Outeiral）
AlphaFold 2 吃掉了十年積累
在 AlphaFold 出現(xiàn)以前，計算機預測蛋白質結構大致有兩條路。
一條是尋找結構已經(jīng)明確的相似蛋白，以其為模板修修改改。這種方法可靠，卻受到已知結構數(shù)量的限制。另一條試圖從物理規(guī)律出發(fā)，在近乎無窮的構象空間中尋找能量最低的結構。由于能量函數(shù)粗糙、搜索空間過大，這條路長期進展緩慢。
2010 年代逐漸成熟的共進化分析提供了第三種辦法。
蛋白質折疊后，某些相距很遠的氨基酸會在三維空間中彼此接觸。當其中一個發(fā)生突變，另一個往往也要出現(xiàn)補償性變化，否則蛋白質可能失去穩(wěn)定結構和功能。經(jīng)過漫長進化，成對出現(xiàn)的突變會在大量蛋白質序列中留下統(tǒng)計痕跡。
研究者把同一家族的數(shù)百萬條蛋白質序列排列起來，就能從這些痕跡中推測哪些氨基酸可能在空間中靠近。Outeiral 表示：
“共進化是一份禮物：進化花了 40 億年，在每一種蛋白質上進行優(yōu)化實驗，并在序列記錄中留下了一道微弱的統(tǒng)計影子?！?/p>
第一代 AlphaFold 已經(jīng)把共進化分析與深度學習結合起來。AlphaFold 2 又通過 Evoformer 等模塊，更充分地提取多序列比對中的關系，把零散的“接觸”信息轉化成蛋白質的三維坐標。
圖丨共進化如何在序列記錄中留下印記（來源：Substack）
2020 年的 CASP14 盲測中，AlphaFold 2 在最困難的一批蛋白質上取得了接近實驗結果的準確度。一些多年無法解析的晶體結構，在模型預測結果的幫助下數(shù)小時內便得到解決。隨后，DeepMind 與歐洲生物信息學研究所公開了超過 2 億個預測結構，過去需要數(shù)月甚至數(shù)年才能獲得的蛋白質結構，變成研究者可以隨時調用的資源。
AlphaFold 2 的成功很容易讓人產(chǎn)生一種印象：模型已經(jīng)學會了決定蛋白質結構的物理規(guī)律。Outeiral 對此給出了更謹慎的描述：
“模型看起來學會了生物分子相互作用的物理規(guī)律，實際上，它學到的主要是蛋白質的家譜?！?/p>
共進化信息幫助 AlphaFold 2 快速縮小了可能的結構范圍，卻沒有自動賦予模型一套完整的分子物理知識。當 AlphaFold 開始處理缺乏進化信息的新任務時，兩者的差別就顯現(xiàn)出來了。
模型會折蛋白，卻未必懂分子
AlphaFold 2 主要回答“一個蛋白質是什么形狀”。2024 年發(fā)布的 AlphaFold 3 開始處理更困難的問題，包括蛋白質如何與其他蛋白質、DNA、RNA 以及藥物小分子結合。
AlphaFold 3 的架構發(fā)生了明顯變化。Evoformer 被 Pairformer 取代，負責生成三維結構的模塊開始采用擴散模型，系統(tǒng)能夠識別的化學對象也大幅增加。不過，模型獲取信息的主要方式?jīng)]有根本改變，它仍然高度依賴蛋白質序列中的共進化信號。
對于單個蛋白質，共進化信號通常最強。處理長期共同演化的蛋白質復合物時，這些信號也能提供不少幫助。人工合成的藥物小分子則完全不同：它們沒有共同祖先，也不存在數(shù)百萬個天然親屬可供比對，因此不會在進化記錄中留下類似的線索。
小分子的化學空間又遠比蛋白質的基本組成復雜。天然蛋白質主要由 20 種氨基酸構成，理論上的類藥小分子數(shù)量卻可達到 10^60 量級。增加一個甲基、改變一個手性中心或扭轉一根化學鍵，都可能使化合物的結合能力相差數(shù)十倍乃至數(shù)百倍。
依靠蛋白質序列中的進化信息，模型或許能夠找到一個看似合理的結合口袋，卻未必能夠解釋藥物為什么進入這個口袋、以什么姿態(tài)停留，以及這種結合是否足夠穩(wěn)定。
2025 年發(fā)表在《自然·通訊》的一項研究提供了直觀證據(jù)。研究人員把蛋白質 CDK2 結合口袋中的關鍵氨基酸全部替換成甘氨酸，以移除原本固定 ATP 的側鏈；隨后，他們又將這些氨基酸替換成體積較大的苯丙氨酸，幾乎堵住整個口袋。在這兩種情況下，AlphaFold 3、RoseTTAFold All-Atom、Chai-1 和 Boltz-1 仍然傾向于把 ATP 放回原來的位置。
這項實驗不能證明模型的所有預測都來自記憶，卻說明較低的結構誤差和較高的置信度，并不意味著模型理解了促成結合的物理原因。AlphaFold 官方培訓資料也承認，AlphaFold 3 主要預測靜態(tài)結構，無法充分描述生物分子在溶液中的動態(tài)行為，有時還會生成彼此重疊、發(fā)生空間沖突的原子。
Outeiral 把這種狀態(tài)比作“一名拿著短語手冊的游客”：他在很多時候能夠拼出有用的句子，卻也可能在最基本的語法上徹底出錯。
三代模型之間，步子變小了
總體而言，AlphaFold 系列并沒有停止進步。AlphaFold 3 已經(jīng)能夠統(tǒng)一處理多種生物分子，在抗體設計和部分蛋白質—配體預測任務中也明顯優(yōu)于上一代。它發(fā)布后，Chai、Boltz 和 OpenFold 等團隊迅速復現(xiàn)出性能接近的模型，進一步擴展了蛋白質結構預測和設計工具的范圍。
只是，AlphaFold 2 之后的進展更多體現(xiàn)為任務邊界的擴張和困難樣本上的改善，很少再次出現(xiàn)整個問題被突然解決的時刻。
Isomorphic Labs 在 2026 年公布了新的藥物設計系統(tǒng) IsoDDE。公司稱，IsoDDE 在專門考察陌生蛋白質—配體組合的 Runs N’ Poses 基準上，將 AlphaFold 3 的準確率提高了一倍以上，同時增加了結合親和力和潛在結合口袋預測能力。
（來源：Isomorphic Labs）
外界目前只能看到 IsoDDE 的部分結果。Isomorphic Labs 沒有公開完整的模型架構、權重和訓練數(shù)據(jù)，研究人員因而難以判斷性能提升究竟來自算法修改、專有實驗數(shù)據(jù)，還是后期加入的計算化學工具。
Outeiral 因此把 IsoDDE 稱為“更接近 AlphaFold 3.5，而非一次真正的跨越”。這一評價仍有討論空間，卻準確指出了過去幾年技術變化的尺度：AlphaFold 1 到 AlphaFold 2 的升級改寫了蛋白質結構預測，AlphaFold 2 之后的模型則主要在擴展預測對象、修補錯誤和提高困難樣本的準確度。
共進化帶來的紅利仍然存在，只是最容易提取的部分已經(jīng)被模型充分利用。繼續(xù)增加算力、參數(shù)和相似結構，無法自動補上進化記錄中從未保存的信息。蛋白質如何運動、如何從一條肽鏈逐步折疊成最終結構，以及藥物為何與它結合，都沒有完整地寫在序列家譜中。
下一步要回到物理和實驗室
蛋白質 AI 接下來可能沿著兩條相互補充的路線前進。
一條路線是把物理約束更深入地嵌入模型。生成模型可以提出若干看似合理的結構，再借助能量函數(shù)、分子動力學或化學規(guī)則，排除原子碰撞、錯誤手性和不穩(wěn)定構象。Boltz-2 等模型已經(jīng)開始在擴散過程中加入物理引導，不過現(xiàn)有的分子力場同樣只是對真實世界的近似，還不能充當完全可靠的判斷標準。
另一條路線是主動生產(chǎn)進化沒有留下的數(shù)據(jù)，尤其是同時包含三維結構、結合親和力以及失敗樣本的密集實驗數(shù)據(jù)。
英國 Diamond Light Source 牽頭的 OpenBind 項目，正在利用自動化化學和高通量 X 射線晶體學建立開放的蛋白質—藥物數(shù)據(jù)集。2026 年 5 月公布的第一批數(shù)據(jù)，包含 699 種化合物產(chǎn)生的 925 個晶體結合事件，其中 601 種化合物還帶有親和力測量結果。
這類數(shù)據(jù)生產(chǎn)成本高、速度慢，卻能告訴模型，一次微小的化學修改究竟改變了什么。越來越多 AI 制藥公司也在建設類似的數(shù)據(jù)資產(chǎn)，只是這些企業(yè)通常不會公開最有價值的實驗結果。
知識能否繼續(xù)流動，也開始影響這一領域的進步速度。AlphaFold 2 發(fā)表時，DeepMind 給出了詳細的補充材料和完整的推理代碼，外部研究人員得以快速驗證、修改和擴展模型。AlphaFold 3 最初沒有發(fā)布代碼與權重，后續(xù)開放版本也受到許可證限制；到了 IsoDDE 階段，前沿模型和訓練數(shù)據(jù)進一步進入商業(yè)公司的封閉系統(tǒng)。
因此，原 AlphaFold 團隊的解散并不代表這項技術已經(jīng)失敗。更準確地說，DeepMind 認為，圍繞蛋白質結構預測組織起來的階段性任務已經(jīng)完成，原團隊成員可以轉向通用科學 AI、蛋白質設計或更接近藥物研發(fā)的項目。
組織完成了原來的任務，卻不意味著后續(xù)問題可以沿用同一套答案。正如 Outeiral 在文章末尾所寫：
“共進化已經(jīng)給了我們幾乎所有它能夠給出的東西?！?/p>
AlphaFold 已經(jīng)解決了它最初要解決的問題。如今，人們開始要求同一套模型解釋分子的運動、能量和相互作用，而這些答案并沒有被進化預先寫進蛋白質的序列里。
參考資料：
1.https://couteiral.substack.com/p/coevolution-took-us-here-but-its
2.https://www.nature.com/articles/s41586-026-10328-7
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